化石类矿物药龙骨的现代研究与应用进展

2021-07-22 10:31:46 阅读:

zoޛ)j首资源的不可再生性及国家对古生物化石保护力度的加大,龙骨的临床应用面临着一系列问题。目前,研究人员在对龙骨成分、锻造等分析的基础上,也在进行着龙骨药材的替代性研究。该文综述了化石类矿物药龙骨的现代应用及研究,以探讨化石类矿物药龙骨的现代应用及其可替代性。

[关键词] 龙骨; 矿物药; 应用; 替代品

[Abstract] Longgu is the fossil of ancient mammals which was used as a common kind of mineral medicine. Longgu is always used to treat neurological diseases. Currently, the quality standard of Longgu is incomplete. Moreover, because of the non-renewable nature of the resource and the increase of national protection of fossils, the clinical application of Longgu is facing a series of problems. As the discovery of the ingredient and the development of forging technology researchers launched to search the substitutes of Longgu. The article summarizes the usage and the study of Longgu, in order that we can discuss the modern usage and substitutability of Longgu.

[Key words] Longgu; mineral medicine; use; substitute

龙骨为古代哺乳动物如三趾马、犀类、鹿类、牛类、象类等的骨骼化石或象类门齿的化石;前者习称“土龙骨”,后者习称“五花龙骨”[1],是较常用的化石类矿物药。龙骨来源于古生物化石,它是重要的地质遗迹,是我国宝贵的、不可再生的自然遗产。为加强对古生物化石的保护,促进古生物化石的科学研究和合理利用,国务院发布自2011年1月1日起施行《古生物化石保护条例》,2013年3月1日起施行《古生物化石保护条例实施办法》。2012年国土资源部发布《国家古生物化石分级标准(试行)》和《国家重点保护古生物化石名录(首批)》,将涉及龙骨来源的多种古生物化石列为一级重点保护古生物化石[2] 。因此龙骨作为常用的中药材资源,其临床应用与资源保护的矛盾日益突出,药物的使用面临着许多新的问题。为充分了解龙骨的现状,本文就龙骨的临床应用、现代研究进行综述,以供探讨。

1 概述

龙骨为古代哺乳动物如象类、犀牛类、三趾马等的骨骼的化石;其原矿物为磷灰石、方解石以及少量粘土矿物,磷灰石依古生物骨骼结构产出,又称磷钙石[3],主要产于第三纪沉积岩(泥质岩、粉砂岩)及第四沉积物中。龙骨多被分为土龙骨和五花龙骨2类,除来源、性状有差别之外,二者功效相同,所含成分主要为碳酸钙、磷酸钙,尚含铁、钾、钠、氯、硫酸根等。

龙骨治病历史久远,最早见于《神农本草经》,被列为上品,主要用于治疗神志异常、咳嗽气喘、泻痢、女子非经期阴道出血及腹部肿块、小儿惊痫发热等[4]。《名医别录》中标注龙骨“微寒,无毒”,着重谈到龙骨医治心神不定的作用,指出其“养精神,定魂魄,安五脏”[5]。《日华子本草》指出龙骨具有“健脾,涩肠胃,止泻痢渴疾,怀孕漏胎,肠风下血,崩中带下,鼻洪吐血,止汗”之效[6]。《本草纲目》记载其“益肾镇惊,止阴疟,收湿气,脱肛,生肌敛疮”[7]。现代对其功能主治的描述是“镇惊安神,敛汗固精,止血涩肠,生肌敛疮。治惊痫癫狂,怔忡健忘,失眠多梦,自汗盗汗,遗精,吐衄便血,崩漏带下,泻痢脱肛,溃疡久不收口”[8]。历代医著由龙骨配成的方剂也有很多,如《伤寒论》中的柴胡加龙骨牡蛎汤、桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤、桂枝甘草龙骨牡蛎汤,《金匮要略》中的蜀漆散、风引汤、桂枝龙骨牡蛎汤、天雄散[9]等。

2 现行标准

地方标准中,龙骨先后被《山西省中药材标准》1987年版、《河南省中药材标准》1993年版、《上海市中药材标准》1994年版、《北京市中药材标准》1998年版、《山东省中药材标准》2002年版、《广东省中药材标准》2004年版等收录。国家标准中,《中国药典》仅1963年版、1977年版对龙骨进行了收载,在之后的历版药典正文中均未收载,仅在附录中明确其来源;现行2015年版《中国药典》继续秉承“保护野生资源和自然环境、坚持中药可持续发展”的理念,不再增录龙骨等濒危物种或化石的中成药品种[10]。从其收录的标准看,各版标准均不完善,仅仅是从【性状】、【鉴别】、【炮制】、【性味与归经】、【功能与主治】、【用法与用量】、【贮藏】等进行收录,且基本一致。仅在《山东省中药材标准》2002年版[8]增加酸不溶性灰分【检查】项;《广东省中药材标准》2004年版[1]增加砷盐、重金属的【检查】项和碳酸钙的【含量测定】项。

3 临床应用

历代中医根据“辩证论治”的原则,将龙骨与其他中药配伍组成许多方剂,应用于临床多种疾病的治疗,疗效确切。在“医方之祖”张仲景的《伤寒论》中就有用龙骨配成的著名方剂,如柴胡加龙骨牡蛎汤、桂枝加龙骨牡蛎汤、桂枝救逆汤等。方中常用龙骨、牡蛎组方主治惊悸,用龙骨、牡蛎、桂枝、甘草组方主治胸腹动悸而惊、脉芤动而唇舌黯淡[11],這些经典方剂在现今临床临证中还经常使用。

3.1 柴胡加龙骨牡蛎汤 柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》第107条[12],“伤寒八九日,下之,胸满烦惊,小便不利,谵语,一身尽重,不可转侧者,柴胡加龙骨牡蛎汤主之”,是龙骨在临床上的常用方剂,临床实践证明,该方对于治疗各类抑郁症、失眠症、焦虑症等神经性疾病均有很好的疗效,如肿瘤后抑郁[13]、肝气郁结型帕金森病伴发抑郁[14]、肝郁化火型失眠症[15]、心胆气虚型失眠症[16]、人工绝经后失眠症[17]等。用柴胡加龙骨牡蛎汤与相应西药进行对比,柴胡加龙骨牡蛎汤组均有疗效,且效果优于西药组。西药多具很明显的毒副作用,长期服用易造成肝、肾损伤,利用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗长期依赖西药治疗失眠的患者,用药后,患者睡眠恢复正常,且腹胀、烦躁等症状均明显减轻[18],显示出柴胡加龙骨牡蛎汤在治疗失眠方面有非常好的疗效及应用前景。

除此之外,柴胡加龙骨牡蛎汤还被用于治疗更年期综合征[19]、荨麻疹[20]、原发性高血压[21]、胃食管返流病[22]等疾病,也有不错的效果。

3.2 桂枝加龙骨牡蛎汤 桂枝加龙骨牡蛎汤是除柴胡加龙骨牡蛎汤外龙骨的又一常用方剂,《金匮要略》中桂枝加龙骨牡蛎汤主要用于治疗“男子失精,女子梦交”[23],现今也多用于治疗男科病,如胡希恕[24] 、张敏建等[25]都选择用桂枝加龙骨牡蛎汤治疗早泄,临床效果明显。有学者[26]通过检索《中国期刊全文数据库》(CNKI)的期刊,收集医案中患者信息详尽、使用桂枝加龙骨牡蛎汤尽量完整的相关文献,统计分析表明,桂枝加龙骨牡蛎汤多用于治疗汗证、遗精、遗尿、心悸和不寐。崔杰[27]用桂枝加龙骨牡蛎汤治疗自汗21例,治愈率为90.5%,效果良好。高宏振[28]用桂枝加龙骨牡蛎汤合玉屏风散加减治疗自汗证,效果明显。

3.3 其他 王艳芬[29]、温燕[30]等用桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减方治疗不寐患者,取得了不错的疗效,且不良反应少。除被用于治疗失眠症外,桂枝甘草龙骨牡蛎汤还被广泛用于治疗室性早搏[31-32]。风引汤多被用于治疗多动症,如齐越[33]、杨蕾等[34]用风引汤治疗多动症患儿,疗效显著,可明显改善运动性抽动和发生性抽动;风引汤还被用于治療焦虑症[35]、抑郁症[36]等神经性疾病。天雄散多用于治疗男性疾病,耿强等[37]用加味天雄散治疗精子患者,能显著提高精子密度、精子活力,提高精子正常形态,效果显著。

4 现代研究及替代品研究

4.1 现代研究 目前对龙骨单味药材的研究多集中在20世纪90年代,主要针对其成分、炮制、入药形式等方面。龙骨的主要成分是碳酸钙、磷酸钙和少量的其他元素如锌、铜、锰、铁等,生龙骨与煅龙骨化学成分无太大改变,但煅龙骨的总钙含量较生龙骨有所增加,且煅制有利于其元素的溶出[38-39]。有研究认为龙骨煅制时温度应为800 ℃,时间在30 min以上[40]。王颖莉等[41]采用热分析技术研究温度对龙齿、龙骨特性的影响,分析其变化规律后提出龙齿、龙骨的煅制存性温度宜控制在750~800 ℃。

龙骨中会存在重金属积累的可能性,因此,张迎等[42]采用比色法、古蔡氏法、EDTA法测定龙骨及其炮制品含重金属小于1.5×10-5,含砷量小于1.0×10-5。董敏等[39]对16批龙骨进行理化鉴别、重金属和砷盐检查以及总钙含量测定,建议龙骨的重金属量不高于10 μg·g-1,砷盐量不高于10 μg·g-1,生龙骨总钙不低于85.0%,锻龙骨总钙不低于90.0%。

对于龙骨伪品,王圣泉[43]指出有种伪品龙骨是用黄土加入黏合剂、龙骨碎片伪造而成,掺伪比例可达30%左右,大大影响了临床的治疗效果;该伪制品与龙骨正品大小、色泽、性状均类似,但用热水浸泡两者后,龙骨伪制品水浸液浑浊更明显,并且有的崩解开裂;正品龙骨水浸后白色更清晰,手捻之不碎,也不能搓之成团,无明显黏性。

现代研究表明,龙骨的水煎液具有镇静催眠的作用[44-45]。除熟知的龙骨有镇静安神的作用外,还有研究表明龙骨的水煎液具有增强免疫和促进损伤组织修复的作用[46]。

传统观念上认为龙骨等矿物药应先煎,但有研究表明,矿物药中元素的溶出与药材的粉碎目数有很大关系,而与煎煮时间关系不大[47-48],还有研究表明,在煎煮过程中一味的扩大龙骨的用量,并不能使相同量的溶剂中其元素含量增加[47,49],常用药对龙骨牡蛎的合煎有利于锌、铜、锰、铁、镉、钠、钾等元素的溶出[50]。在2015年版《中国药典》成药中龙骨有3种入药形式,分别为打粉直接入药、与植物药合煎(煎煮时间与植物药一致)、单独煎煮(煎煮时间比植物药长)。上述研究结果提示在临床使用龙骨的过程中,应重新考虑矿物药是否需要先煎。

4.2 替代品研究 鉴于龙骨作为古化石类矿物药,其资源再生性差,有学者开始进行其他药材与龙骨的对比性研究,以期望可以寻找龙骨替代药材,目前研究多围绕牡蛎、磁石、酸枣仁等进行,4种药材性味归经对比见表1。

龙骨和牡蛎为中药常用药对之一,有研究[51]对比其成分、功效的异同,提出用牡蛎替代龙骨的建议,两者归经相似,作用类似,化学成分也很大程度上一致。分析表明[52]在钙质量分数上龙骨(31.98±0.14)%略低于牡蛎壳(39.78±0.23)%;在微量元素方面,两者所含微量元素种类一致,除牡蛎壳中铁、铅和汞3种元素的量较龙骨少外,其余6种微量元素几乎无差别;但牡蛎(17种)所含氨基酸种类明显高于龙骨(7种),含量亦然。

在药理作用对比方面,有学者研究表明龙骨、磁石水煎剂对小鼠均有镇静催眠作用,但同浓度时,龙骨的镇静催眠作用强于磁石[44]。游秋云[45]的研究对比了龙骨水煎液与酸枣仁水煎液对小鼠睡眠作用的影响,结果显示两者均可明显减少自发活动次数,延长阈上剂量戊巴比妥钠所致睡眠时间,增加阈下剂量戊巴比妥钠所致小鼠的入睡率,对抗硝酸士的宁惊厥发作的作用,且其研究发现,相同剂量时酸枣仁的作用强于龙骨。有学者[53]细化研究龙骨、磁石、酸枣仁对睡眠的影响,发现龙骨、磁石、酸枣仁对睡眠产生影响均体现在延长慢波睡眠2期,而对慢波睡眠1期没有明显的影响。但在作用强弱上,龙骨增强慢波睡眠2期的作用强于其他2味药材。

除了进行现有中药材的对比之外,还有学者[54]进行了人工研制龙骨替代品的研究,因为龙骨经高温锻烧后剩余成分几乎全为无机成分,因此选取了几种煅动物的骨骼进行了无机元素种类及含量分析,筛选成分相近的动物骨骼进行成分添加制作了人工合成煅龙骨,经过药理对比研究发现,人工煅龙骨与锻龙骨对正常小鼠的固涩缩尿作用无差异,均没有明显缩尿作用,但可减少水负荷小鼠的排尿量,且两者均能促进小鼠创面的愈合,延长小鼠创后生存时间。这为今后的研究提供了一种新的思路,即是否可以寻找其他动物的骨骼来替代龙骨。

5 讨论与展望

5.1 关于其标准问题 龙骨作为一味传统的常用中药材,在现今临床应用依然较为常见,但该药材的标准年代久远,质量控制研究水平较低,为确保临床应用的有效性,药学技术人员应研究建立一个系统、完善的标准来控制龙骨药材的质量。

5.2 关于其入药时间问题 通过本文系统的文献综述,提示今后在临床使用龙骨等矿物药的过程中,不应只遵循旧理,应在现代研究的基础上,考虑将诸如龙骨的矿物药粉碎至一定目数后与植物药合煎,以节约时间,同时考虑龙骨的用量适宜即可,无须过多,否则反而造成资源的浪费。

5.3 关于其替代品问题 龙骨来源于古生物化石,是我国宝贵的、不可再生的自然遗产,故寻找龙骨的替代药材势在必行,也是广大中医药工作者面临的研究课题之一,但在这个过程中不能只用现代药学的研究方式,即只对比其成分或药理作用来研究用某种药材替代龙骨。如药理研究虽然表明相同剂量下酸枣仁对小鼠睡眠作用的影响强于龙骨,但酸枣仁为养心安神药,其味甘质润,能滋养阴血,主治阴血不足,心失所养的心神不宁,而龙骨为重镇安神药,药性寒凉,质重沉降,主治阳气躁动、心神不宁、癫狂等症,从传统中医理论及性味归经等方面二者均有明显不同,脱离了中医药理论寻找的替代药材,势必不能用于临床,或效果将大大折扣。磁石也为重镇安神药,其性味归经、功能主治与龙骨有相类似的地方,是否可从磁石等同属重镇安神药的药材中寻找龙骨的替代药材是目前研究的一个新的切入點。另外,人工合成煅龙骨是另一可行的思路,但人工合成煅龙骨与煅龙骨的具体差异以及是否可用人工合成煅龙骨替代龙骨运用于临床还需要更多的研究。生龙骨也面临着同样的问题,以期望用其他动物骨骼加以人工加工来替代生龙骨,不仅需要对其成分、药理作用来比较,更应从传统中药的性味归经方面进行比较。当前虽已有学者对于龙骨药材的替代性开展了研究,但目前为止尚未明确龙骨的可替代药材,所以在今后中药新药的研发中就需要充分考虑龙骨等古生物化石类矿物药入药的可行性以及必需性,进行必要的有无此类药的药效对比是不可少的。

一个系统完善的质量标准不仅保障了药材的质量,也保证了临床使用的药效。医药工作者应积极推进各种中药材质量标准的建立。龙骨在临床上仍有广泛应用且有良好的疗效,但它缺乏统一的、量化可行的质量标准,故应进一步加强龙骨药材的基础研究,建立一个系统、完善的标准来控制龙骨药材的质量,并加强其临床应用的科学性研究。中医药经过了几千年的沉淀,形成的中医药理论及每味药材的性味归经都有其特殊性,中医药学者虽从现代药学的层面分析出了龙骨的主要成分、测定其成分提出粉碎至一定目数后可不先煎,但从历代中医文献所记述的龙骨的疗效来看,并不是现有成分所能完全解释的,仅从所含成分方面进行替代药材、是否需要先煎的研究是不科学的。评价龙骨等矿物药是否需要先煎,在测定成分的基础上,是否也应该选用含龙骨的方剂进行药效试验,以巩固其结论,还有待后续研究,这样也便于结论的临床推广。要想寻找一种龙骨的替代药是一项系统的工程,更需要大量的研究及从各方面进行对比才可以完成,不是一朝一夕就可以实现的,这需要研究工作者在今后的研究中不断的去深入研究和探索发掘。

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[责任编辑 丁广治]

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